Сторінка
2

Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів

Оптимальним дія синтезу анілідів N-ФАК (IV) виявився спосіб В, перевагою якого є простота виконання синтезу, високий вихід цільового продук­ту, одностадшність та відсутність вогненебезпечних розчинників

Аніліди N-ФАК (IV а-р) явтяють собою жовті або оранжеві кристалічні речовини, на відміну від вихідних кислот (І) нерозчинні у водних розчинах лугів, та добре розчинні в етанон, ацетоні, діоксані, диметилформамші. Будо­ву одержаних речовин підтверджено зустрічним синтезом, даними елемент­ного аналізу, ІЧ-спектрів та якісними реакціями, а їх індивідуальність — методом тонкошарової хроматографії.

В ІЧ-спектрах анілідів N-ФАК інтерпретовано основні характери­стичні смуги поглинання, що підтверджують їхню будову (см -1) 3395—3225 (), 1659-1628 (), 1530-1500 (), 1350-1296 (). У спектрограмах сполук (IV г-є, і) виявлено смугу вбирання в ділянці 772—602 см-1 валентних ко­ливань зв'язку С— СІ.

Аніліди N-ФАК (IV) було досліджено на наявність протизапальної, діуре­тичної, жовчогінної, нейролептичної та антимікробної активності. Гос­тра токсичність анілідів N-(2'-нІтрофенІл) антранпової (IV а-в) та 3-нітро-N-фенілантранілових (IV н-р) кислот при внутрішньоочеревинному введенні виявляється в межах 100—240 мг/кг, а анілідів 3,5-динітро-N-ФАК при внутрішньошлунковому введенні — більше як при 1500 мг/кг.

Скринінгові дослідження показали, що протизапальну дію на рівні мефенамової кислоти виявляють аніліди динітро-N-фенілантранілової кисло­ти (IV е, І) в дозі 25 мг/кг та 2 -метил-4 -нітроанілід 3-нітро-N-(4 -етоксифеніл) антранілової кислоти (IVр) в дозі 0,1 DL50.

Діуретичні властивості на рівні гіпотіазиду в дозі 50 мг/кг притаманні тільки анілідам 3,5-динітро-N-ФАК (ІVд, IV є-к). Аніліди даного ряду (IV е, є, і) та­кож виявляють помірну жовчогінну активність у дозі еквімолекулярній ЕD50 оксафенаміду.

Аніліди N-ФАК (IV б, в, н) у дозі 0,1 ЕD50 потенціюють дію субнаркотичних доз барбітуратів, а речовини IV а, о, п, р виявляють слабкі аналептичні властивості.

СИНТЕЗ ТА ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 3-АРИЛАМІНО-6-К-4,5-ДИГІДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-5-ОНУ

Для похідних 1,2,4-триазину характерний широкий спектр біологічної активності. Зокрема, поряд з високою протипухлинною активністю знайдена активність проти ВІЛ. Тому метою роботи став синтез та пошук противірусних препаратів серед похідних 1,2,4-триазину

1, 3: а - R = С(СН3)3, б - R = СН3, в - R = СН2С6Н2ОСН2(4): 2а, 4а:

R = С(СН3)3, R1R2=R3R4 = -ОСН2O-; 26: R = С(СН3)3, R1 = СООСН3, R2=Н; 2в:

R = С(СН3)3, R1 = Н, R2=СF3; 46: R=СН3, R3= СF3, R4= Н;

4в: R = СН2С6Н4ОСН3(4), R3 = СІ, R4= СН3(2).

Для вивчення зв'язку структура—противірусна активність в ряду похідних 1,2,4-триазину здійснено синтез похідних 6-R-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-ону 2 і 4 нуклеофільним заміщенням метилтіогрупи у вихід­них синтонах 1 і 3 на фрагмент відповідного ариламіну. Дезаміновані 6-R-3-метилсульфаніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-они 3 було отримано по­слідовною обробкою водної суспензії відповідних 4-аміно-6-R-3-метилсульфаніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів 1 надлишком соляної кислоти, а потім еквімолярною кількістю нітриту натрію.

При вивченні нуклеофільного заміщення метилтіогрупи у сполуках 1 і З на залишок ароматичного аміну встановлено, що оптимальним є нагрівання еквімолярної суміші відповідних реагентів без розчинника на масляному огрівнику при температурі 150—170 °С. Відмічено, що вихід 4-аміно-З-ариламіно-6-К-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) нижчий, ніж дезамінованих 3-ариламінотриазинів (4 а-в).

У спектрах ПМР 6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (4 а-в) однопротонний синглет NH-групи триазинового кільця зареєстрований у ділянці 11,72—11,97 м.д., тоді як сигнал NН-групи залишку ариламіну розташований у більш сильному полі при 8,39 — 9,13 м.д. Аналогічний сигнал амідинового протона похідних 4-аміно-6-К-3-ариламіно-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онів (2 а-в) спостерігається приблизно у тій же ділянці спектра — 8,94— 9,58 м.д. Характерною особливістю спектрів сполук (2 а-в) є наявність двопротонного синглету NNН2-аміногрупи у ділянці 5,58—5,72 м.д

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ 10-АЛКІЛПОХІДНИХ ФЕНОТІАЗИНУ В ЛІКАРСЬКИХ ФОРМАХ З ВИКОРИСТАННЯМ ПЕРОКСИКИСЛОТНОГО ОКИСНЕННЯ

Лікарські препарати аміназин, етаперазин, трифтазин, тіоридазин і ди­празин за хімічною будовою належать до 10-алкілпохідних фенотіазину і ши­роко застосовуються у клінічній практиці як седативні, нейролептичні, а також протигістамінні і протиблювотні (дипразин, етаперазин) засоби.

Кількісне визначення препаратів у субстанціях згідно з нормативно-тех­нічною документацією (НТД) виконують методом неводної ацидиметрії або алкаліметрії — потенціометричне (дипразин), у пігулках і драже — методом прямої УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично (дипразин), а в розчинах для ін'єкцій — за вмістом азоту за К'єльдалем (аміназин), методом УФ-спектрофотометрії або алкаліметрично після вилучення визначуваної ре­човини досліджуваного розчину (дипразин).

Крім офіційних, у літературі описано високочутливі методики кількісного визначення похідних фенотіазину в лікарських формах методами хроматографії, спектрофотометрії, екстракційної фотометрії, потенціометрії, амперометрії, полярографії, флуориметрії, хемілюмінесценції, кінетичним методом аналізу та ін.

Зокрема, для спектрофотометричного визначення фенотіазинів переваж­но використовують реакції одноелектронного окиснення їх до забарвлених катіон-радикалів фенотіазонію, а визначення виконують у сильно кислому середовищі за характерною смугою вбирання світла у видимій ділянці спектра. Як окисники запропоновано пербромат, N-сукцинімід, хлорамін, молібдат, гексаціаноферат, солі феруму (111), церію (IV), монопероксосульфатна та азотна кислоти, пероксид водню та ін. Переважна більшість з них незадовільна з різних причин: вимагають нагрівання, максимально можлива оптична густина розчину встановлюється здебільшого протягом тривалого часу. Вихід продукту аналітичної реакції знач­ною мірою залежить від умов її проведення: вільні радикали фенотіазонію стійкі лише у сильно кислому середовищі і піддаються гідролізу з утворенням без­барвних S-оксидів. Для одержання задовільних результатів слід суворо дотри­муватися постійності умов виконання реакцій зі стандартним і досліджуваним розчинами.